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Las relaciones entre los huarpes y puelches con los españoles fueron cambiando a través de los siglos y no siempre fueron pacíficas. Se debe recordar que no todos los indios fueron encomendados, al contrario, algunos grupos permanecieron en lugares apartados y mantuvieron sus culturas ancestrales. Así, por ejemplo, los huarpes laguneros y los puelches del sur permanecieron alejados y ajenos a la cultura española.
Los indios encomendados, en cambio, sufrieron un proceso de aculturación. Dicho proceso comenzó con la fundación misma de la ciudad de Mendoza y adquirió mayor rapidez hacia el siglo XVII. Durante la siguiente centuria, los huarpes ya tenían un bagaje cultural prácticamente español, afirma María del Rosario Prieto.
Muchos de los indios huían de las encomiendas en Chile y de los trabajos duros y extenuantes y se refugiaban o en las lagunas o en el sur; lo que mostraba una clara manera de resistir al sistema español que los oprimía y, aunque se ha considerado que los indios de Cuyo eran pacíficos, en ocasiones hubieron levantamientos y enfrentamientos, especialmente con los del sur que estaban bajo la influencia araucana, refiere Jorge Scalvini.
Durante el siglo XVII, la frontera sur de Cuyo era el río Diamante. La zona comprendida entre los ríos Tunuyán y Diamante estaba por entonces ocupada por los españoles pero en forma dispersa y desde este último, hasta el río Atuel existía una zona de transición dominada principalmente por los puelches. La frontera era, de ese modo, un espacio que, a la vez, unía y separaba a la sociedad española y la indígena, sostiene Carlos Mayo.
Pehuenches, pampas y ranquilches asaltaban las estancias del Valle de Uco y Jaurúa principalmente en busca de ganado pero también en ocasiones se llevaban hombres y mujeres cautivos. Los primeros eran reducidos a estado casi servil y huían ante la primera ocasión. Las mujeres, en cambio, solían tener hijos con los nativos, con lo cual, muchas veces se quedaban en las tolderías junto a sus pequeños. Estas incursiones y ataques indígenas reiterados provocaban el abandono de muchas de las estancias y el consiguiente perjuicio económico para Mendoza, además de la contracción y retroceso de la frontera que en un momento llegó, incluso, hasta las cercanías del río Tunuyán, apunta María del Rosario Prieto.
Durante la primera mitad del siglo XVIII los conflictos se acentuaron, los enfrentamientos aumentaron y para tratar de contener tales embates, se estableció en el año 1771 el fuerte San Carlos; pero al poco tiempo dicho fuerte resultó insuficiente, mal abastecido de armas y municiones, era escenario de una vida llena de privaciones y dificultades.
Debido a la persistencia de tal situación, el Cabildo de Mendoza gestionó ante las autoridades de Buenos Aires el envío de armas y municiones y, además, se designó a don José Francisco de Amigorena como maestre de campo. Amigorena atacó desde 1780 a los pehuenches, los sometió y luego intentó pacificarlos a través de una política de amistad y obsequios. Se establecieron, de ese modo, acuerdos entre españoles e indígenas que instauraron una nueva mecánica de dominación, como señala María del Rosario Prieto y, desde entonces, la frontera organizada alrededor del fuerte permaneció tranquila.
En el marco de las reformas borbónicas del siglo XVIII se establecieron en las fronteras del imperio español fuertes, villas y poblados. Cuyo no estuvo al margen de dichas políticas y en el año 1805 se dispuso la creación de otro fortín más hacia el sur para contener a los indios que recibió el nombre de San Rafael, en honor al Virrey Rafael de Sobremonte. De ese modo, el río Diamante se constituyó en la nueva línea de frontera.
